A francia birtokok megszerzésével kitágult az USA horizontja, s főleg az északi részeken, már nagyon közel kerültek a Csendes-óceáni partokhoz. (Délen még a spanyolok tartották magukat, később pedig a mexikóiakkal kerültek szembe az amerikaiak.) A vásárlás után néhány héttel az akkori amerikai elnök, Thomas Jefferson megszavaztatta a kongresszussal, vagyis a törvényhozással, hogy 2500 dollárt adnak egy nyugati felfedezőút finanszírozására.

Az útra „intelligens katonatiszteket” kerestek, akik tíz-tizenkét emberrel nekivágnak az ismeretlennek. Feladatuk már ekkor is az volt, hogy a nyugati óceánig eljussanak. A katonáknak tanulmányozniuk kellett az indián törzseket, növénytani, geológiai és állattani jegyzeteket is készíteniük kellett. Az elnök Meriwether Lewis kapitányt szemelte ki az expedíció vezetőjének. Lewis pedig hadnagyának William Clarkot választotta.A végül 33 főre gyarapodó csoport 1804. május 14-én indult útnak. A társulat igen vegyes összetételű volt: York, a rabszolga és Sacagawea, egy indián asszony is velük tartott, amikor Clarkék elindultak Camp Dubois-ból. Hamarosan találkoztak Lewisszal is, aki a Missouriban lévő Saint Charlesban csatlakozott hozzájuk. Végül a Missouri folyó mentén, nyugatra haladva negyvenre nőtt a létszám.

A csapat a Missouri folyón egészen a mai Kansas City-ig jutott el. Majd a mai Omaháig mentek tovább. Ekkor még mindig a Missouri mentén haladtak, de immár észak felé. Ezután nyugatra fordultak, és átvágtak a Sziklás-hegységen. Leereszkedtek a Clearwater és a Snake folyókon és végül a Columbia folyó mentén jutottak el Portlandig. Portland ma az USA csendes-óceáni partvidékének északi részén fekszik, s Oregon állam legnagyobb városa.

A Corps of Discovery folytatta útját, és nem sokkal ezután elérték az óceánt – ekkor már 1805 nyarát írták. Minthogy a visszaút téli időszakra esett volna, a csapat elhatározta, hogy megvárja a hideg idő elmúlását. Így csak 1806. március 23-án vágtak neki a visszaútnak, és szeptember 23-án értek haza. Az expedíció politikai és tudományos szempontból is nagy jelentőségre tett szert. Erősítette az amerikai igényeket az oregoni területekre, amelyeket később az USA meg is vásárolt Angliától, és így kijutott a Csendes-óceánhoz - Kanadától délre. Másrészt számos új növény- és állatfajt fedeztek fel az út résztvevői.